G5 Artikkeliväitöskirja
Computational cytochrome P450 mediated metabolism and virtual screening (2021)
Laskennallinen sytokromi P450 -välitteinen metabolia ja virtuaaliseulonta
Ahinko, Mira (2021). Computational cytochrome P450 mediated metabolism and virtual screening. JYU Dissertations, 345. Jyväskylä: Jyväskylän yliopisto. http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-8496-0
JYU-tekijät tai -toimittajat
Julkaisun tiedot
Julkaisun kaikki tekijät tai toimittajat: Ahinko, Mira
eISBN: 978-951-39-8496-0
Lehti tai sarja: JYU Dissertations
eISSN: 2489-9003
Julkaisuvuosi: 2021
Sarjan numero: 345
Kirjan kokonaissivumäärä: 1 verkkoaineisto (69 sivua, 52 sivua useina numerointijaksoina, 64 numeroimatonta sivua)
Kustantaja: Jyväskylän yliopisto
Kustannuspaikka: Jyväskylä
Julkaisumaa: Suomi
Julkaisun kieli: englanti
Pysyvä verkko-osoite: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-8496-0
Avoin saatavuus: Open access -julkaisukanavassa ilmestynyt julkaisu
Julkaisukanavan avoin saatavuus:
Julkaisun avoin saatavuus:
Tiivistelmä
Laskennallista lääkeainesuunnittelua käytetään lääkeainekehityksessä johtolankamolekyylien etsinnässä ja optimoinnissa. Menetelmien avulla voidaan vähentää kokeellisten menetelmien käyttöä sekä niistä koituvia kustannuksia. Sytokromi P450 (CYP) –entsyymien välittämän metabolian laskennallisella ennustuksella voidaan arvioida biosaatavuutta, lääkeaineiden potentiaalisia yhteisvaikutuksia sekä metabolian reaktiotuotteita. Tiedon avulla kehityksessä voidaan hylätä tai optimoida haitallisia molekyylejä, parantaa johtolankamolekyylien biosaatavuutta, ja suunnitella aihiolääkeaineita, jotka aktivoituvat aktiivisiksi lääkeaineiksi metabolisessa reaktiossa. Virtuaaliseulontaa käytetään uusien bioaktiivisten molekyylien etsintään laajoista virtuaalisista molekyylitietokannoista. Väitöskirjatyössä käytettiin laskennallisia proteiinin rakenteeseen perustuvia menetelmiä CYP-metabolian ennustukseen ja arviointiin sekä virtuaaliseulontaan. Molekyylidynamiikka (MD) sekä MD-simulaatioista saatavat sitoutumisenergiaa, ligandin stabiilisuutta sekä ligandin läheisyyttä CYP-entsyymin reaktiokeskukseen kuvaavat metriikat auttoivat selittämään uusien CYP-ligandien metaboliaa. Metriikoita ehdotetaan käytettäväksi tulevissa MD-pohjaisissa CYPtutkimuksissa. Työssä esitellään uusia profluoresoivia työkalumolekyylejä CYPentsyymien kokeellisiin tutkimuksiin. Potentiaalisimmat kohde-entsyymit tunnistettiin molekyylimallinnuksen ja -telakoinnin avulla. Lisäksi MD-simulaatioissa havaittiin, että vesimolekyylit ja entsyymien sitoutumistaskuihin johtavat kanavat ovat tärkeässä roolissa työkalumolekyylien sitoutumisessa ja selektiivisyydessä CYP1-perheen entsyymeihin. Työssä esitetään myös käytännönläheinen virtuaaliseulonnan prosessi aiemmin kehitetylle Panther-menetelmälle. Työssä esitellyt tulokset, laskennalliset menetelmät ja työkalumolekyylit tarjoavat sekä valmiita työkaluja lääkeainekehitykseen että ideoita menetelmien jatkokehitykseen.
YSO-asiasanat: lääkesuunnittelu; lääkekemia; laskennallinen kemia; lääkeaineet; biosaatavuus; aineenvaihdunta; sytokromi P-450 -entsyymijärjestelmä; haitat; seulonta; optimointi
Vapaat asiasanat: cytochrome P450; computer-aided drug design; site of metabolism prediction; virtual screening
Liittyvät organisaatiot
OKM-raportointi: Kyllä