G5 Artikkeliväitöskirja
Computational cytochrome P450 mediated metabolism and virtual screening (2021)
Laskennallinen sytokromi P450 -välitteinen metabolia ja virtuaaliseulonta


Ahinko, Mira (2021). Computational cytochrome P450 mediated metabolism and virtual screening. JYU Dissertations, 345. Jyväskylä: Jyväskylän yliopisto. http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-8496-0


JYU-tekijät tai -toimittajat


Julkaisun tiedot

Julkaisun kaikki tekijät tai toimittajat: Ahinko, Mira

eISBN: 978-951-39-8496-0

Lehti tai sarja: JYU Dissertations

eISSN: 2489-9003

Julkaisuvuosi: 2021

Sarjan numero: 345

Kirjan kokonaissivumäärä: 1 verkkoaineisto (69 sivua, 52 sivua useina numerointijaksoina, 64 numeroimatonta sivua)

Kustantaja: Jyväskylän yliopisto

Kustannuspaikka: Jyväskylä

Julkaisumaa: Suomi

Julkaisun kieli: englanti

Pysyvä verkko-osoite: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-8496-0

Avoin saatavuus: Open access -julkaisukanavassa ilmestynyt julkaisu

Julkaisukanavan avoin saatavuus:

Julkaisun avoin saatavuus:


Tiivistelmä

Laskennallista lääkeainesuunnittelua käytetään lääkeainekehityksessä johtolankamolekyylien etsinnässä ja optimoinnissa. Menetelmien avulla voidaan vähentää kokeellisten menetelmien käyttöä sekä niistä koituvia kustannuksia. Sytokromi P450 (CYP) –entsyymien välittämän metabolian laskennallisella ennustuksella voidaan arvioida biosaatavuutta, lääkeaineiden potentiaalisia yhteisvaikutuksia sekä metabolian reaktiotuotteita. Tiedon avulla kehityksessä voidaan hylätä tai optimoida haitallisia molekyylejä, parantaa johtolankamolekyylien biosaatavuutta, ja suunnitella aihiolääkeaineita, jotka aktivoituvat aktiivisiksi lääkeaineiksi metabolisessa reaktiossa. Virtuaaliseulontaa käytetään uusien bioaktiivisten molekyylien etsintään laajoista virtuaalisista molekyylitietokannoista. Väitöskirjatyössä käytettiin laskennallisia proteiinin rakenteeseen perustuvia menetelmiä CYP-metabolian ennustukseen ja arviointiin sekä virtuaaliseulontaan. Molekyylidynamiikka (MD) sekä MD-simulaatioista saatavat sitoutumisenergiaa, ligandin stabiilisuutta sekä ligandin läheisyyttä CYP-entsyymin reaktiokeskukseen kuvaavat metriikat auttoivat selittämään uusien CYP-ligandien metaboliaa. Metriikoita ehdotetaan käytettäväksi tulevissa MD-pohjaisissa CYPtutkimuksissa. Työssä esitellään uusia profluoresoivia työkalumolekyylejä CYPentsyymien kokeellisiin tutkimuksiin. Potentiaalisimmat kohde-entsyymit tunnistettiin molekyylimallinnuksen ja -telakoinnin avulla. Lisäksi MD-simulaatioissa havaittiin, että vesimolekyylit ja entsyymien sitoutumistaskuihin johtavat kanavat ovat tärkeässä roolissa työkalumolekyylien sitoutumisessa ja selektiivisyydessä CYP1-perheen entsyymeihin. Työssä esitetään myös käytännönläheinen virtuaaliseulonnan prosessi aiemmin kehitetylle Panther-menetelmälle. Työssä esitellyt tulokset, laskennalliset menetelmät ja työkalumolekyylit tarjoavat sekä valmiita työkaluja lääkeainekehitykseen että ideoita menetelmien jatkokehitykseen.


YSO-asiasanat: lääkesuunnittelu; lääkekemia; laskennallinen kemia; lääkeaineet; biosaatavuus; aineenvaihdunta; sytokromi P-450 -entsyymijärjestelmä; haitat; seulonta; optimointi

Vapaat asiasanat: cytochrome P450; computer-aided drug design; site of metabolism prediction; virtual screening


Liittyvät organisaatiot


OKM-raportointi: Kyllä


Viimeisin päivitys 2021-05-02 klo 14:49